2023-10-09

【まとめ】ARS抗体の各抗体プロファイルごとの症状

ARSはアミノアシルtRNA合成酵素(Aminoacyl-tRNA Synthetase)の略でこれらの酵素に対する抗体がARS抗体である。その中でARS関連症候群(ASS)に関連しているとされる8種類の抗体が報告されていたが、2023年に入り新規に新しい抗体が同定され現時点で９種類の抗体がある。他の自己免疫疾患に関与しているARS抗体もいくつか報告されている。

各抗体によって微妙に臨床像が異なっているとされているが、Jo-1抗体以外は症例が多くないこともありあまりまとまったものはない。

今回は以下の論文を参考にARS抗体症候群の各抗体について表を作成した。

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Aminoacyl-tRNA Synthetases: On Anti-Synthetase Syndrome and Beyond - PMC

ASS関連のARS抗体

抗体	タンパク名	IIMでの陽性率	臨床像	間質性肺炎	筋炎
Jo-1	HisRS	15-30%	ILD：50-90% 熱：27-70% 関節炎：58-75% 筋炎：57% 筋力低下：59-78% メカニクスハンド：20-56% ゴットロン兆候：44% レイノー現象：19-60%	++NSIP,OP,UIP	++ Jo-1ではnon Jo1より筋炎多い
PL-7	ThrRS	5-15%	IILD：55-76% 熱：34% 関節炎：31% 筋炎：48% 筋力低下：40-52% メカニクスハンド：17%* ゴットロン兆候：41% レイノー現象：38%	++UIP,NSIO,DAD 間質性肺炎が初期症状のことがある *RP-ILDの報告あり Jo-1よりPL-7/12は予後不良	+
PL-12	AlaRS	5-10%	ILD：69-89% 熱：36-44% 関節炎：22-35% 筋炎：36% 筋力低下：17% メカニクスハンド：48%* ゴットロン兆候：33% レイノー現象：44% 食道病変：20% **肺高血圧の報告あり	++UIP,NSIP UIPが多いとされている *間質性肺炎が初期症状のことがある Jo-1よりPL-7/12は予後不良 PL-12、OJ、KSは皮疹を伴わず間質性肺炎のみの症状を呈することもある。	+
EJ	GlyRS	<5%	ILD：78-84% 熱：39-60% 関節炎：24% 筋炎：40% 筋力低下：39-55% メカニクスハンド：25%* ゴットロン兆候：45% レイノー現象：13%	+NSIP,OP,UIP,DAD 間質性肺炎が初期症状のことがある *RP-ILDの報告あり	+
OJ	LieRS	<5%	ILD：44->90% 熱：13% 関節炎：13-60% 筋炎：40-80% 筋力低下：25% メカニクスハンド：40% ゴットロン兆候：8% レイノー現象：31%	++OP,UIP,NSIP PL-12、OJ、KSは皮疹を伴わず間質性肺炎のみの症状を呈することもある。	+/++
KS	AsnRS	1-8%	ILD：>90% 熱：5-8% 関節炎：26-31 筋炎：N/D 筋力低下：7% メカニクスハンド：30% ゴットロン兆候：8% レイノー現象：31%	++NSIP,UIP PL-12、OJ、KSは皮疹を伴わず間質性肺炎のみの症状を呈することもある。	+
Zo	PheRS	1%	ILD：77% 熱：N/D 関節炎：66% 筋炎：77% 筋力低下：N/D メカニクスハンド：33%* ゴットロン兆候：0%* レイノー現象：66%	+NSIP,UIP,OP	++
YRS/Ha	TyrRS	<1%	ILD：62% **過敏性肺臓炎、皮疹、関節炎	+UIP,NSIP	+
Ly	CysRS	現時点で世界で1人？	・CK上昇のない筋痛、近位筋の筋力低下・間質性肺炎・関節炎・メカニクスハンド+、ゴットロン-、ヘリオトープ-	?	?

*はComparison of clinical features between patients with anti-synthetase syndrome and dermatomyositis: Results from the MYONET registryより引用　他は上記の論文を参考に作成。

Ly抗体(フランスのリオンで見つかったためLy抗体とのこと　ややこしい)は

Mass spectrometry-based identification of new anti-Ly and known antisynthetase autoantibodies | Annals of the Rheumatic Diseases から。

その他の非ASS関連ARS抗体

・LysRS(KRS/SC)→ALSと関連？

・GlnRS(JS)→若年性てんかん性脳症に関連？

・TrpRS(WRS)→関節リウマチと関連？

・SerRS抗体→SLEやRAで検出、筋炎では検出なし

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症状にFocusした論文もあり、10カ国および63の病院からの828人の患者を遡及的に検討した文献では

Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJに関して検討されている。

最近ではRheumatologyにZoも含まれたコホート研究も報告されており、

Comparison of clinical features between patients with anti-synthetase syndrome and dermatomyositis: Results from the MYONET registry

上記のように報告されている。

しかしながら他にも報告はあるが、Jo-1以外の抗体は数が少ないのもあって、正直各抗体で有意な臨床像は内容に思う。現時点ではこの抗体で間質性肺炎が多いとかのケースレポートベース、臨床経験ベースで臨床像が蓄積されている段階だろう。

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間質性肺炎

また間質性肺炎の病理像にFocusした論文もあり、自施設の12例を含む既報の310例の症例を検討した文献では

Pulmonary histopathology of interstitial lung disease associated with antisynthetase antibodies

上記のような病理像で分布していることが明らかになった。

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検査方法

現在日本において保険適応でARS抗体の測定が可能であるが、Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、KSを含みOJやZO、Haは含まれていない。その中でOJは比較的頻度が高く注意が必要である。

ARS抗体は細胞質抗体陽性となることが多いのでそこをヒントにするか(中国の研究ではOJ患者で9人中1人でのみRo52抗体陽性であり、そういった意味でも使えるとおもう。)、研究項目にはなるがラインブロット法(EUROLINE)には一応OJが含まれるためそれで同定は可能である。しかしOJ抗体同定のゴールドスタンダートである免疫沈降法と比較しラインブロット法は感度が0%であった報告もあり、検査精度は十分ではない。(https://academic.oup.com/mr/article-abstract/27/3/551/6302375)

最近ではA cubeという検査も開発されており、これでは抗OJ抗体の検出が可能のようである。

(コメント)

今回引用させていただいた論文は機序的なことにもフォーカスしており、勉強になった。

2023-10-05

sIL2RがB細胞性リンパ腫で上昇するのはなぜか？

不明熱診断

可溶性IL2受容体(sIL2R)は別名可溶性CD25であり、IL2aRが遊離したものを測定している。そもそもIL2Rは普段はβ鎖(CD122)、γ鎖(CD132)の複合体で存在しているが、活性化されたT細胞ではα鎖(CD25)が発現しβ鎖(CD122)、γ鎖(CD132)とのヘテロ３量体を構成し親和性が増すようになる。

Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer | Nature Reviews Immunology

α鎖の一部が切断されsIL2Rとして日常臨床で測定している形となる。

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日常臨床ではsIL2Rはリンパ腫のスクリーニングに使用することが多い。

Serum soluble interleukin‑2 receptor levels for screening for malignant lymphomas and differential diagnosis from other conditions

では

悪性リンパ腫 N=248と他の疾患(リンパ腫以外の固形がん N=50、自己免疫性疾患 N=18、感染症 N=32)比較するとリンパ腫で高く、aggressive Lymphomaでより高い傾向にあった。(sIL2R≧1946U/mLの時OR5.97でリンパ腫を示唆した。)

リンパ腫ではB、NK/T問わずsIL2Rの上昇を認めていたが特にATLが最もsIL2Rが高く、ATLを除いたNK/TとB細胞性リンパ腫を比較すると有意にNK/TでsIL2Rの上昇を認めた。

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しかしながら、T細胞でないB細胞性リンパ腫においてもsIL2Rの著名な上昇を認めているのはなぜだろうか？

2013年に広島大学より報告されたClinical Significance of sIL-2R Levels in B-Cell Lymphomas でその疑問の一説が述べられている。

まず、リンパ腫細胞のCD25の発現から調査している。

結果、DLBCLの半数の腫瘍細胞(B細胞)ではCD25の発現がなかったが、T細胞では100%発現していた。そのためB細胞由来のsIL2Rではなく、腫瘍細胞に浸潤したT細胞由来であると仮説をたて、腫瘍細胞あるいはbystanderから出るMMP9によるCD25の切断に注目した。

ATL細胞を使用しMMP9によるCD25切断作用を確認したのちに患者血液のMMP9濃度とsIL2R濃度の関連を調査した。

正の相関を示し、腫瘍組織に直接MMP9を染色したところ、

腫瘍細胞ではなくマクロファージにMMP9が陽性になり、bystanderである腫瘍関連マクロファージ(TAM)によるMMP9の産生がsIL2Rの上昇の原因である可能性を考えた。その後標本内のCD68陽性TAM数とsIL2Rに正の相関を認め、CD68+TMAとMMP9、sIL2Rの関連を強く疑う結果となった。

結論としてはB細胞リンパ腫の腫瘍細胞からのCD25ではなく浸潤しているT細胞のCD25がTAMが産生するMMP9により切除されsIL2Rが上昇している機序が考えられた。

そうなってくると先述の論文のようにリンパ腫以外のガンでも多少sIL2Rが上昇する機序も想像できるが、なぜ有意な差が出るほど上昇するかは不明である。

(コメント)

リンパ腫においてTAMの増加は予後不良因子であると認識していたのでsIL2Rが高値になると予後不良になるのも納得である。またsIL2R上昇の機序を考えるとあくまでスクリーニングの意味しか持たないなという印象がさらに強まった。

2023-09-30

多発血管炎性肉芽腫症の腎腫瘤病変

血管炎診断

多発血管炎性肉芽腫症(GPA)の腎腫瘤病変について。

www.ncbi.nlm.nih.gov

愛知医科大からの報告。

本論文出版時までにGPAに腎腫瘤が合併している24ケースが報告されている。

→

24ケース中21ケースで腎腫瘤の部位に関する記載があり、

①solitary-type (62%, 13/21)

②multiple bilateral masses (28.5%, 6/21)

③multiple unilateral masses (9.5%, 2/21)

の３パターンに分かれていた。

また症例の半数に他の部位(鼻腔・中耳・肺など)にも病変を認めた。

造影CTでは

・15例で造影CTに関する記載があり、100%(15/15) Hypovascular patternであった。

また辺縁は不明瞭であった腫瘤が93%(14/15)を占めた。

peri-renal fatは3ケースでのみ認められた。

既報では1相の造影CTのみで今回報告されたケースでは世界で初めて3相での造影パターンが報告されている。造影効果は弱く、(おそらく乳頭状腎細胞がんに似た)遅延造影パターンであった。

MRIに関しては2件のみ報告があった。

その報告では腎実質と比較してT1=iso、T2=slight hypo signalで偽被膜形成はなかった。造影効果は乏しかっか。もう一例はT2のみで高信号であった。

本症例は以下のようであった。

(コメント)

腎腫瘤を認めた際にはGPAも想起する必要があるが、他の腎細胞がん、腫瘤、感染症などと画像パターンは似るため生検や治療反応性含めた総合的判断が必要そう。

2023-09-29

Seronegative RAの最終診断

関節リウマチ診断

かなり有名な論文であるが、臨床診断でSeronegative RAと診断された患者の10年間前向きにフォローし、最終的にどのような診断になったかを示した研究。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

1997~2005年に診断された435人の早期seronegative RA(50.1%が1987年ACRクライテリアを満たした)が含まれた。

→

13人(3%)がseropositive RA(4人)/erosion tyoe RA(9人)に進展した。

68人(16%)がPMR、46人(11%)がPsA、45人(10%)がOA、38人(8.7%)がSpA、15人(3.4%)がReA、10人(2.3%)が痛風、17人(3.9%)が偽痛風、6人(1.4%)が腫瘍関連、6人(1.4%)がJIA、2人(0.5%)がヘモクロマトーシス、3人(0.7%)がAS、2人(0.5%)がGCA、8人は"miscellaneous diagnose"であった。他の140人(32%)は明確な診断はつかず、41人は一過性の関節炎、47人はseronegatuve SpA、49人は非特異的なものであった。

(コメント)

流石に最終診断の3%しか関節リウマチが残らないことはないと思われるが・・・

とはいえ、臨床診断におけるseronegative RAは誤診しやすく、一過性に改善する関節炎も含めれているため、診断には十分気をつけたい。

2023-09-27

【まとめ】コカイン誘発性血管炎

血管炎診断

コカイン誘発性の血管炎には大きく２種類が報告されており

①cocaine-induced midline destructive lesion

と

②ANCA血管炎

がある。

②に関しては厳密にはコカイン製剤に含まれることもあるレバミゾールが原因と考えられている。しかし臨床的には厳密には区別は難しい。なぜならコカインは使用後48~72時間尿中に検出されるが、レバミゾールは半減期が短くレバミゾールの関連を証明するのは難しいことも多いからである。

上記２疾患に特徴的な症状や検査に関して記載する。

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①Cocaine-induced midline destructive lesion(CIMDL)

コカイン自体の血管収縮作用によって鼻中隔軟骨の虚血性壊死と穿孔を誘発し、上気道のGPAを模するタイプ

・UKで行われた5年間の研究では42人のCIMDL患者が含まれた。

Cocaine-induced granulomatosis with polyangiitis—an under-recognized condition | Rheumatology Advances in Practice | Oxford Academic

症状：

30人に中隔穿孔の所見があった。さらに6人では口腔鼻腔婁をみとめた。12人に皮膚病変や関節痛などの全身症状を認めた。

検査(抗体)：

40人(92.9%)でELISA/IIFでのANCAが陽性となった。24人(56%)でELISAのPR3-ANCAが陽性となり、MPO-ANCAは陽性となる患者はいなかった。28人はIIFでANCAが陽性となり、11人がcANCA、12人がpANCA、3人がcANCAとpANCAが陽性となった。ELISAでPR3-ANCAが陽性となった9人にIIFでもpANCAが陽性となった。4人のPR3ANCA陽性患者ではc-ANCA/p-ANCAが両方とも陽性となった。

検査(生検)：

28人で副鼻腔の生検を受け、肉芽腫性炎症の所見のないものはなかったが2人で血管炎も示した。

・1991~1999年の18人の連続したCIMDLの患者を集めた研究で同じ時期にGPAと診断された21人患者と臨床情報を比較した。

Cocaine-induced midline destructive lesions: clinical, radiographic, histopathologic, and serologic features and their differentiation from Wegener granulomatosis

症状：

CIMDLではGPAよりもさまざまな領域に病変が出現し、破壊が強いことが明らかになった。

検査(抗体)：

CIMDLで陽性となったpANCAのうち４つがPR3と反応を示し、3人がヒト好中球エラスターぜ(HNE)に、2人が両方に反応を示した。(GPAでHNEに反応を示した患者はいなかった)

検査(生検)：

生検ではLCVとフィブリノイド壊死はGPAでより好発する傾向にあったが、両者で見られたため鑑別に有用ではなかった。

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②レバミゾール誘発性ANCA関連血管炎

MPO/PR3 ANCAが陽性となり皮膚所見や関節痛など全身性の血管様症状を呈するタイプ。

レバミゾールはもともと抗蠕虫薬として開発され販売されてたが免疫調整作用があることもわかっていたが好中球減少の副作用があり、一般的では無くなった。そのレバミゾールが添加されるとMAOやCOMTの阻害作用で興奮作用を増強し、カテコラミンの再取り込みを亢進させる作用がある。また街頭で行われる"bleach test"にレバミゾールも反応するため、見かけの純度を低下させることなくコカインの重量を増加させることができる。2009年に行われた米国の研究では70%に混入していた。

・レバミゾールはM3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体を介して好中球を活性化させ、NETosisを引き起こし自己抗体産生を引き起こす。

by.A role for muscarinic receptors in neutrophil extracellular trap formation and levamisole-induced autoimmunity

・レバミゾールはPTUと同様MPOに交差反応を示す基質があるともされている。

by.Trojan horses: drug culprits associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) vasculitis

・免疫抑制剤を使用せずとも、コカイン/レバミゾールを中止することで2~14ヶ月以内に自己抗体レベルが正常化することが示唆されている。

by.A novel cutaneous vasculitis syndrome induced by levamisole-contaminated cocaine

・MGHで行われら30人のANCA陽性コカイン誘発性血管炎の患者が同定された研究では18人の患者で検査データなどを抽出することができた。

Contaminated cocaine and antineutrophil cytoplasmic antibody-associated disease

症状：

耳の紫斑(5人)が特徴的。他の症状としては壊死性病変(3人)や水疱性病変(1人)があり、全身症状としては発熱(8人)、関節痛(15人)を認め全体の75%に全身症状を認めていた報告がある。また好中球減少も特徴的で28%に認めた。腎炎は多くないが、1例で半月体形成型糸球体腎炎の報告もあった。

検査(抗体)：

ANCAとしてはMPO-ANCAが100%でPR3-ANCAは50%で陽性であった。

＊皮疹の例：

https://www.jrheum.org/content/42/10/1924

・治療に関しては支持療法(休薬で2~3週で改善する)ではあるが、炎症反応の高い場合や関節痛の強い場合、血管炎の証明がある場合にはステロイド加療が行われることもある。

(コメント)

都内などを除いて日本においては実際にコカイン誘発性の血管炎を見る頻度はそう多くはないと思うが、備えておきたい。

参考文献:

特に引用の記載のない文章はCocaine-Induced Vasculitis - PMCを参考に作成した。

2023-09-25

Methotrexate Osteopathy

DMARDs 関節リウマチ

methotrexate(MTX;メトトレキサート) osteopathyは骨芽細胞機能異常(低い骨形成と高い骨吸収)に伴う臨床的には成長版に沿った帯状の疲労骨折のことを指している。もともとALLに対する高容量MTXで1970年に初め報告されたが、最近ではリウマチ性疾患に対する低容量(≦25mg/週)MTXにおいても報告がある。Xpでははっきりせず、MRIをとって初めて発覚することもあり、臨床的に関節炎との鑑別で重要な病態。

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www.jrheum.org

ドイツで行われた2016年~2018年の間の後ろ向き研究で、足に痛みがあるが外傷歴のない患者の足または足首のMRI 1750 件を分析した。

→1145人(65%)は自己免疫性疾患で483人が炎症性リウマチ性疾患(RA;42.2%、PsA;22.4%、axSpA;11.1%)を患っており、87人がCTD、64人が炎症性関節炎、40人がPMR、39人がサルコイドーシスなどであった。その他は機械的疾患または変性疾患(329人)、または線維筋痛症(228人)を患っていた。

結果：

・不全骨折は炎症性リウマチ性疾患を患っている患者の9.1%(104人)、炎症性リウマチ性疾患を患っていない患者の4.1%に起こった。

・関節リウマチの11.4%に不全骨折があった。
・不全骨折患者の44%は複数の骨折を起こしていた。

・中足骨が最も多く(n=60 51.7%)、踵骨、距骨、楔状骨、立方骨も一般的であった。

・不全骨折患者の74%は MRI 検査の前に X 線検査を受けたが、X 線で検出された骨折は25%のみであった。