sIL2RがB細胞性リンパ腫で上昇するのはなぜか？

可溶性IL2受容体(sIL2R)は別名可溶性CD25であり、IL2aRが遊離したものを測定している。そもそもIL2Rは普段はβ鎖(CD122)、γ鎖(CD132)の複合体で存在しているが、活性化されたT細胞ではα鎖(CD25)が発現しβ鎖(CD122)、γ鎖(CD132)とのヘテロ３量体を構成し親和性が増すようになる。

Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer | Nature Reviews Immunology

α鎖の一部が切断されsIL2Rとして日常臨床で測定している形となる。

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日常臨床ではsIL2Rはリンパ腫のスクリーニングに使用することが多い。

Serum soluble interleukin‑2 receptor levels for screening for malignant lymphomas and differential diagnosis from other conditions

では

悪性リンパ腫 N=248と他の疾患(リンパ腫以外の固形がん N=50、自己免疫性疾患 N=18、感染症 N=32)比較するとリンパ腫で高く、aggressive Lymphomaでより高い傾向にあった。(sIL2R≧1946U/mLの時OR5.97でリンパ腫を示唆した。)

リンパ腫ではB、NK/T問わずsIL2Rの上昇を認めていたが特にATLが最もsIL2Rが高く、ATLを除いたNK/TとB細胞性リンパ腫を比較すると有意にNK/TでsIL2Rの上昇を認めた。

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しかしながら、T細胞でないB細胞性リンパ腫においてもsIL2Rの著名な上昇を認めているのはなぜだろうか？

2013年に広島大学より報告されたClinical Significance of sIL-2R Levels in B-Cell Lymphomas でその疑問の一説が述べられている。

まず、リンパ腫細胞のCD25の発現から調査している。

結果、DLBCLの半数の腫瘍細胞(B細胞)ではCD25の発現がなかったが、T細胞では100%発現していた。そのためB細胞由来のsIL2Rではなく、腫瘍細胞に浸潤したT細胞由来であると仮説をたて、腫瘍細胞あるいはbystanderから出るMMP9によるCD25の切断に注目した。

ATL細胞を使用しMMP9によるCD25切断作用を確認したのちに患者血液のMMP9濃度とsIL2R濃度の関連を調査した。

正の相関を示し、腫瘍組織に直接MMP9を染色したところ、

腫瘍細胞ではなくマクロファージにMMP9が陽性になり、bystanderである腫瘍関連マクロファージ(TAM)によるMMP9の産生がsIL2Rの上昇の原因である可能性を考えた。その後標本内のCD68陽性TAM数とsIL2Rに正の相関を認め、CD68+TMAとMMP9、sIL2Rの関連を強く疑う結果となった。

結論としてはB細胞リンパ腫の腫瘍細胞からのCD25ではなく浸潤しているT細胞のCD25がTAMが産生するMMP9により切除されsIL2Rが上昇している機序が考えられた。